阿尔兹海默研究
  • 来源: 阿尔茨海默病
  • 日期: 2019-09-05


  德克萨斯大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)的科学家们发现证据表明,对大脑中“饥饿激素”——胃饥饿素(ghrelin)的抵抗与阿尔茨海默病(AD)相关的认知障碍和记忆丧失有关。

  该研究结果基于对阿尔茨海默病患者死后脑组织样本的观察以及AD小鼠模型的实验,也提出了可治疗的神经退行性疾病的可能治疗策略,该疾病影响了美国约580万老年人。
 
该研究成果作为封面文章于8月14日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

从左下角开始:UT达拉斯研究员Jing Tian,分子和细胞生物学博士生,生物科学研究助理教授Lan Guo博士和生物科学副教授Heng Du博士研究了神经元通信是如何被破坏的。

  “这是一项概念验证研究,但我们对研究结果感到非常鼓舞,”德克萨斯大学达拉斯分校(UT Dallas)生物科学副教授、该研究通讯作者杜恒(音译)博士(Dr. Heng Du)说。

  胃饥饿素在胃里产生,它向大脑发送信号,调节能量平衡和体重。这种激素通常被称为饥饿激素,它在食欲和进餐初期起着重要作用。但胃饥饿素也与学习和记忆有关。

  大脑的海马区域对学习,记忆和情绪至关重要,是阿尔茨海默病中最先出现细胞死亡和损伤的区域之一,因为被称为β-淀粉样蛋白碎片的毒性累积。
             

  在健康的海马体内,胃饥饿素与一种叫做胃饥饿素受体的蛋白质结合,这种蛋白质与神经递质多巴胺的类似激活受体结合。然后,这两种受体形成一种蛋白质复合物,帮助维持脑细胞之间的通讯,最终形成记忆。

  在这项新研究中,杜和他的同事们发现β-淀粉样蛋白与海马体中的饥饿素受体结合,阻碍了它们与多巴胺受体结合的能力。

  “我们的假设是,胃饥饿素和多巴胺受体的分离可能是影响阿尔茨海默病患者认知的原因,”杜说。“由于淀粉样蛋白β,大脑失去了饥饿素受体的功能,身体试图通过增加饥饿素的产生和饥饿素受体的数量来进行补偿。但是淀粉样蛋白阻止了受体的功能。”

  杜将这种情况比作2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。在该疾病中,胰岛素受体发生故障。

  杜说:“作为补偿,早期2型糖尿病患者会产生更多的胰岛素来结合胰岛素受体。但它们会产生胰岛素抵抗。无论你的身体产生多少胰岛素,胰岛素受体都无法激活将葡萄糖从血液输送到细胞所需的下游生化反应。”

  “同样,根据我们的研究结果,阿尔茨海默病可能与胃饥饿素抵抗有关。”
  
杜说,这一新发现有助于解释为什么最近对一种名为MK0677的化合物的临床试验证明,这种化合物能够激活大脑中的胃饥饿素受体,但却不能减缓阿尔茨海默病的进展。
  
为了在他们的AD小鼠模型中测试一种不同的方法,杜的团队给了小鼠MK0677和另一种化合物——SKF81297,同时激活多巴胺受体。
  
“当我们同时给这些化合物时,我们发现AD小鼠的认知和记忆得到了改善,海马的损伤也减少了,”杜说,“同时激活这两种受体是关键:它恢复了受体形成复合物的能力。当这种情况发生时,我们怀疑胃饥饿素受体受到保护,不再与淀粉样蛋白结合。”

  “还需要更多的研究,但针对这一机制可能被证明在治疗上有用。”

  杜说,他们已经将该方法申请了专利,该团队的研究结果表明,阿尔茨海默病可能不仅仅是一种脑部疾病。

  “随着年龄的增长,我们往往会经历新陈代谢的变化。这些会影响心脏和胃肠道系统,但也许它们也会通过改变胃饥饿素受体来影响大脑,”他说。“我们知道,即使没有痴呆症,许多老年人也有记忆问题,这可能与大脑中受体之间的分离有关,即使没有淀粉样蛋白。”

  “我开始认为阿尔茨海默病是一种系统性疾病,我们应该更多地关注这种疾病的代谢和激素途径。”

   该研究由美国国立卫生研究院和阿尔茨海默病协会资助。
 

参考文献

Source:University of Texas at Dallas

Scientists Link ‘Hunger Hormone’ to Memory in Alzheimer’s Study

Reference:

Jing Tian, Lan Guo, Shaomei Sui, Christopher Driskill, Aarron Phensy, Qi Wang, Esha Gauba, Jeffrey M. Zigman, Russell H. Swerdlow, Sven Kroener, Heng Du. Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer′s disease. Science Translational Medicine, 2019; 11 (505): eaav6278 DOI: 10.1126/scitranslmed.aav6278

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